Neal bắt đầu làm việc ở New York như người đóng thay vai diễn (understudy) ở Sân khấu Broadway trong vở kịch The Voice of the Turtle. Sau đó bà xuất hiện trong vở Another Part of the Forest (1946), đoạt Giải Tony cho nữ diễn viên xuất sắc nhất trong một vở kịch (Tony Award for Best Featured Actress in a Play) năm 1947, năm đầu tiên của giải này.[2]

Năm 1949, Neal bắt đầu diễn xuất trong phim John Loves Mary, sau đó đóng vai chính chung với Ronald Reagan trong phim The Hasty Heart. Cùng năm này, bà đóng cặp với Gary Cooper trong phim The Fountainhead và có quan hệ tình ái với diễn viên đã kết hôn này.

Năm 1952, Neal đóng cặp với John Garfield trong phim The Breaking Point, với Michael Rennie trong phim The Day the Earth Stood Still và với John Wayne trong phim Operation Pacific. Thời gian này, bà bị chứng "khủng hoảng tâm thần" sau khi chấm dứt quan hệ tình ái với Gary Cooper, nên rời Hollywood tới New York, trở lại sân khấu Broadway năm 1952 để diễn lại vở The Children's Hour. Năm 1955, bà đóng vai chính trong vở A Roomful of Roses của Edith Sommer do Guthrie McClintic dàn cảnh.

Khi ở New York, Neal trở thành hội viên của The Actors Studio. Dựa trên mối quan hệ với các hội viên khác, bà tiếp tục xuất hiện trên phim A Face in the Crowd (1957), (do Elia Kazan đạo diễn), vở kịch The Miracle Worker (1959), (do Arthur Penn đạo diễn), phim Breakfast at Tiffany's (1961, đóng cặp với George Peppard), phim Hud (1963), đóng cặp với Paul Newman do Martin Ritt đạo diễn. Cùng thời gian này, bà xuất hiện trong một tập phim truyền hình năm 1960 Play of the Week, với một dàn diễn viên của "The Actors Studio" trong một quảng cáo kép các vở kịch của August Strindberg,[5] và đóng cặp với Nehemiah Persoff.[6] trong phim Clash by Night của Clifford Odets phát sóng năm 1959.

Năm 1963, Neal đoạt Giải Oscar cho nữ diễn viên chính xuất sắc nhất cho vai diễn trong phim Hud (đóng cặp với Paul Newman). Năm 1965 Neal lại đóng cặp với John Wayne trong phim In Harm's Way (1965) của Otto Preminger, đoạt Giải BAFTA lần thứ hai. Phim tiếp theo của bà là phim The Subject Was Roses (1968), và vai diễn của bà trong phim này được đề cử cho Giải Oscar. Bà đóng vai Olivia Walton trong phim truyền hình The Homecoming: A Christmas Story (1971) và đã đoạt Giải Quả cầu vàng cho nữ diễn viên xuất sắc nhất - loạt phim kịch truyền hình năm 1971. Neal đóng vai bà mẹ góa sắp chết cố tìm cách có được căn nhà cho 3 đứa con của mình trong tập năm 1975 của loạt phim truyền hình Little House on the Prairie của đài NBC.

Bà là chủ đề của show truyền hình Anh This Is Your Life năm 1978 khi bà bị Eamonn Andrews phát hiện trong một buổi tiệc cocktail ở Park Lane London.

Năm 1999, bà đóng vai Cookie trong phim Cookie's Fortune (1999) của Robert Altman. Năm 2007, bà đóng vai "bản thân" ở những phần tài liệu nói về những cách khác để chấm dứt bạo lực trên thế giới trong phim Beyond Baklava: The Fairy Tale Story of Sylvia's Baklava của Silvana Vienne.

Từng đoạt Giải Tony trong năm 1947 và là người cuối cùng đoạt giải đầu tiên này vẫn còn sống, bà thường làm người giới thiệu chương trình trong buổi lễ trao giải này những năm gần đây.

Trong những năm cuối đời, bà xuất hiện nhiều trên những video chăm sóc sức khỏe.[7]